Syndroom van Aicardi-Goutières

Het Aicardi-Goutières Syndroom (AGS) is een auto-immuunstoornis die voornamelijk de hersenen, het immuunsysteem en de huid aantast bij zuigelingen en baby’s. Als gevolg hiervan is de levensduur aanzienlijk verkort.

​

AGS beïnvloedt voornamelijk de zich ontwikkelende hersenen en het immuunsysteem van zuigelingen en peuters, wat meestal resulteert in diepgaande ontwikkelingsvertragingen, levenslange fysieke beperkingen en aanhoudende neurologische veranderingen. De meeste pasgeborenen met AGS vertonen geen tekenen of symptomen bij de geboorte, maar ontwikkelen ernstige hersendysfunctie binnen de eerste twee levensjaren, vaak na maanden van typische ontwikkeling en goede gezondheid. Bij AGS keert het immuunsysteem van het lichaam zich op een destructieve manier tegen zichzelf, waarbij het myeline of witte stof in de hersenen aanvalt en het zenuwstelsel aanzienlijk beïnvloedt. Bovendien kan de immuunstoornis die gepaard gaat met AGS veel andere organen van het lichaam aantasten, soms op een levensbedreigende manier. Dit kan de longen, de lever, het hart, de huid, bloedcellen en de nieren omvatten. Omdat de tekenen en symptomen van de stoornis vergelijkbaar zijn met die van een aangeboren virale infectie, is AGS uiterst moeilijk te diagnosticeren. Om een ernstige progressie te beheersen en de kwaliteit van leven van getroffen individuen en hun families te verbeteren, zijn zowel vroege identificatie als tijdige toegang tot opkomende behandelingen essentiële interventies.

​

 

SYMPTOMEN

​

De meeste mensen met het Aicardi-Goutières syndroom hebben een diepgaande beperking. Ze hebben ook significante neuromusculaire problemen, waaronder spierstijfheid (spasticiteit); onwillekeurige spanning van verschillende spieren (dystonie), vooral die in de armen; en zwakke spiertonus (hypotonie) in de romp.

Ongeveer 40 procent van de mensen met het Aicardi-Goutières syndroom heeft pijnlijke, jeukende huidletsels, meestal op de vingers, tenen en oren. Deze gezwollen, rode letsels, die chilblains worden genoemd, worden veroorzaakt door ontsteking van kleine bloedvaten. Ze kunnen worden veroorzaakt of verergerd door blootstelling aan kou. Ook kunnen gezichtsproblemen, zoals corticale visuele stoornis (CVI), gewrichtsstijfheid en mondzweren optreden bij deze aandoening.

Als gevolg van de ernstige neurologische problemen die meestal gepaard gaan met het Aicardi-Goutières syndroom, overleven sommige mensen met deze aandoening de kindertijd niet. Echter, sommige getroffen individuen met een latere aanvang en mildere neurologische problemen kunnen tot volwassenheid leven.

 

HUIDIGE MUTATIES

​

Er zijn momenteel negen genen geïdentificeerd waarin mutaties leiden tot AGS. Ze worden als volgt gelabeld: AGS 1-9.

De mutaties voor AGS 1-5 worden overgeërfd, terwijl de mutaties voor AGS 6-7 spontane gebeurtenissen kunnen zijn. Met betrekking tot prenatale testen zijn er ouders die, zodra ze positief hebben getest als drager van een genetische mutatie van AGS 1-5, uitgebreide pre-implantatie genetische diagnostische testen hebben ondergaan via IVF om te bepalen of er getroffen embryo’s zijn.

​

AGS1 TREX1

AGS2 RNASEH2B

AGS3 RNASEH2C

AGS4 RNASEH2A

AGS5 SAMHD1

AGS6 ADAR

AGS7 IFIH1

AGS8 LSM11

AGS9 RNU7-1

 

HET EERSTE JAAR

​

Binnen het eerste levensjaar ervaren de meeste individuen met het Aicardi-Goutières syndroom een episode van ernstige hersendysfunctie (encefalopathie), typisch enkele maanden durend. Tijdens deze fase van de stoornis zijn getroffen baby’s meestal extreem prikkelbaar en voeden ze zich slecht. Ze kunnen intermitterende koorts ontwikkelen in afwezigheid van infectie (steriele pyrexieën) en kunnen aanvallen hebben. Ze stoppen met het ontwikkelen van nieuwe vaardigheden en beginnen vaardigheden te verliezen die ze al hadden verworven (ontwikkelingsregressie). De groei van de hersenen en de schedel vertraagt, wat resulteert in een abnormaal klein hoofdformaat (microcefalie). In deze fase van de stoornis kunnen witte bloedcellen en moleculen die verband houden met ontsteking worden gedetecteerd in het hersenvocht, dat de vloeistof is die de hersenen en het ruggenmerg omringt (centraal zenuwstelsel). Deze abnormale bevindingen zijn consistent met ontsteking en weefselschade in het centrale zenuwstelsel.

 

DE ENCEFALOPATHISCHE FASE

​

De encefalopathische fase van het Aicardi-Goutières syndroom laat permanente neurologische schade achter die meestal ernstig is. Medische beeldvorming onthult achteruitgang van het witte stof in de hersenen (leukodystrofie). Witte stof bestaat uit zenuwvezels bedekt met myeline, een stof die zenuwen isoleert en beschermt. Getroffen individuen hebben ook abnormale afzettingen van calcium (verkalking) in de hersenen.

 

FREQUENTIE

​

Aicardi-Goutières syndroom is een zeldzame aandoening. Geschat wordt dat deze aandoening bij minder dan één op de 100.000 kinderen voorkomt. De exacte prevalentie is onbekend.

 

OORZAKEN

​

Mutaties in verschillende genen kunnen het Aicardi-Goutières syndroom veroorzaken. Verschillende van deze genen, zoals de TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B en RNASEH2C genen, geven instructies voor het maken van nucleasen. Dit zijn enzymen die helpen bij het afbreken van DNA-moleculen en hun chemische neef RNA wanneer deze niet meer nodig zijn. Deze DNA- en RNA-moleculen of fragmenten kunnen worden gegenereerd tijdens de eerste fase van eiwitproductie (transcriptie), kopiëren (replicatie) van het genetisch materiaal van cellen ter voorbereiding op celdeling, DNA-reparatie, celdood (apoptose) en andere processen. Mutaties in een van deze genen zouden leiden tot de afwezigheid of abnormale werking van het respectieve nuclease-enzym. Onderzoekers suggereren dat afwezige of verminderde enzymfunctie kan resulteren in de ophoping van ongewenst DNA en RNA in cellen. De ongewenste DNA en RNA kunnen door cellen worden aangezien voor het genetisch materiaal van virale indringers, waardoor immuunreacties in meerdere lichaamssystemen worden getriggerd die leiden tot encefalopathie, huidlaesies en andere tekenen en symptomen van het Aicardi-Goutières syndroom. Mutaties in andere genen, waaronder de SAMHD1, IFIH1 en ADAR genen, kunnen ook het Aicardi-Goutières syndroom veroorzaken. Deze genen geven instructies voor het maken van eiwitten die betrokken zijn bij het immuunsysteem. Mutaties in deze genen veroorzaken ongepaste activatie van de immuunrespons van het lichaam, wat resulteert in ontstekingsschade aan de hersenen, huid en andere lichaamssystemen die leiden tot de kenmerkende kenmerken van het Aicardi-Goutières syndroom.

 

OVERERVING

​

Het Aicardi-Goutières syndroom kan verschillende overervingspatronen hebben. In de meeste gevallen veroorzaakt door mutaties in de ADAR, TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C en SAMHD1 genen, wordt het autosomaal recessief overgeërfd, wat betekent dat beide kopieën van het gen in elke cel mutaties hebben. De ouders van een individu met een autosomaal recessieve aandoening dragen elk één kopie van het gemuteerde gen, maar vertonen doorgaans geen tekenen en symptomen van de aandoening. Wanneer veroorzaakt door mutaties in het IFIH1-gen of door bepaalde ernstige mutaties in de TREX1 of ADAR genen, wordt het Aicardi-Goutières syndroom autosomaal dominant overgeërfd, wat betekent dat één kopie van het gemuteerde gen in elke cel voldoende is om de aandoening te veroorzaken. Deze gevallen ontstaan door nieuwe mutaties in het gen en komen voor bij mensen zonder familiegeschiedenis van de aandoening.