Syndrome d'Aicardi-Goutières

Le syndrome d’Aicardi-Goutières (AGS) impacte principalement le cerveau en développement et le système immunitaire des nourrissons et des jeunes enfants, entraînant généralement des retards de développement profonds, des handicaps physiques à vie et des altérations neurologiques persistantes. La plupart des nouveau-nés atteints d'AGS ne présentent aucun signe à la naissance, mais développent un dysfonctionnement cérébral sévère au cours des deux premières années de vie, souvent après des mois de développement normal et de bonne santé.

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Dans l'AGS, le système immunitaire se retourne de manière destructrice contre l'organisme lui-même, s'attaquant à la myéline ou à la substance blanche du cerveau, affectant ainsi considérablement le système nerveux. De plus, le dysfonctionnement immunitaire associé à l'AGS peut toucher de nombreux autres organes, parfois de manière vitale. Cela inclut les poumons, le foie, le cœur, la peau, les cellules sanguines et les reins.

 

Parce que ses signes et symptômes ressemblent à ceux d'une infection virale congénitale, l'AGS est extrêmement difficile à diagnostiquer. Pour gérer l'évolution sévère et améliorer la qualité de vie des personnes touchées et de leurs familles, un dépistage précoce et un accès rapide aux traitements émergents sont essentiels.

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SYMPTÔMES

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La plupart des personnes atteintes du syndrome d'Aicardi-Goutières présentent un handicap sévère. Elles rencontrent également d'importants problèmes neuromusculaires, notamment une raideur musculaire (spasticité), des contractions musculaires involontaires (dystonie), en particulier dans les bras, et un faible tonus musculaire (hypotonie) au niveau du tronc. Environ 40 % des individus développent des lésions cutanées douloureuses et prurigineuses (qui démangent), généralement sur les doigts, les orteils et les oreilles. Ces lésions rouges et gonflées — appelées engelures — sont causées par l'inflammation des petits vaisseaux sanguins et peuvent être déclenchées ou aggravées par l'exposition au froid. Des problèmes de vision, tels que la déficience visuelle corticale (DVC), une raideur articulaire et des ulcères buccaux peuvent également survenir. En raison des complications neurologiques sévères, certains enfants ne survivent pas à l'enfance. Cependant, les personnes dont les symptômes apparaissent plus tard et sont plus modérés peuvent vivre jusqu'à l'âge adulte.

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MUTATIONS ACTUELLES

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À ce jour, neuf gènes ont été identifiés dont les mutations provoquent l'AGS. Ils sont répertoriés de AGS 1 à 9. Les mutations pour AGS 1 à 5 sont héréditaires, tandis que les mutations pour AGS 6 et 7 peuvent apparaître spontanément. Concernant le dépistage prénatal, certains parents porteurs des mutations AGS 1 à 5 ont recours au diagnostic génétique préimplantatoire (DPI) via une FIV pour déterminer si les embryons sont affectés.

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AGS1 : TREX1

AGS2 : RNASEH2B

AGS3 : RNASEH2C

AGS4 : RNASEH2A

AGS5 : SAMHD1

AGS6 : ADAR

AGS7 : IFIH1

AGS8 : LSM11

AGS9 : RNU7-1

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LA PREMIÈRE ANNÉE

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Au cours de la première année de vie, la plupart des individus atteints d'AGS subissent un épisode de dysfonctionnement cérébral sévère (encéphalopathie), durant généralement plusieurs mois. Pendant cette phase, les nourrissons sont souvent extrêmement irritables et s'alimentent difficilement. Ils peuvent présenter des fièvres intermittentes sans infection (pyrexie stérile) et des convulsions. Ils cessent d'acquérir de nouvelles compétences et commencent à perdre leurs acquis (régression du développement). La croissance du cerveau et du crâne ralentit, entraînant une taille de tête anormalement petite (microcéphalie). À ce stade, des globules blancs et des molécules inflammatoires peuvent être détectés dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Ces résultats sont caractéristiques d'une inflammation et de dommages tissulaires dans le système nerveux central.

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LA PHASE D'ENCÉPHALOPATHIE

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La phase d'encéphalopathie de l'AGS cause des dommages neurologiques permanents, généralement sévères. L'imagerie médicale révèle une détérioration de la substance blanche du cerveau (leucodystrophie). La substance blanche est constituée de fibres nerveuses recouvertes de myéline, une substance qui isole et protège les nerfs. Les personnes affectées présentent également des dépôts de calcium anormaux (calcifications) dans le cerveau.

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FRÉQUENCE

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Le syndrome d'Aicardi-Goutières est une maladie rare, dont l'occurrence est estimée à moins de 1 enfant sur 100 000. La prévalence exacte reste inconnue.

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CAUSES

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Des mutations dans plusieurs gènes peuvent causer le syndrome d'Aicardi-Goutières. Certains de ces gènes (TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B et RNASEH2C) fournissent les instructions pour fabriquer des nucléases, des enzymes qui aident à décomposer les molécules d'ADN et d'ARN lorsqu'elles ne sont plus nécessaires. Ces fragments peuvent être générés lors de processus tels que la transcription, la réplication de l'ADN ou l'apoptose (mort cellulaire). Les mutations entraînent une altération de ces enzymes, provoquant une accumulation d'ADN et d'ARN indésirables dans les cellules. Ces molécules sont alors confondues par l'organisme avec du matériel génétique viral, déclenchant des réponses immunitaires systémiques. Cela mène à l'encéphalopathie, aux lésions cutanées et aux autres symptômes de l'AGS. D'autres gènes (SAMHD1, IFIH1 et ADAR) interviennent dans la régulation du système immunitaire ; leurs mutations provoquent une activation inappropriée des réponses immunitaires.

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HÉRÉDITÉ

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L'AGS peut être transmis de différentes manières. Dans la majorité des cas (mutations ADAR, TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C et SAMHD1), la maladie suit un mode de transmission autosomique récessif. Cela signifie que les deux copies du gène doivent être mutées. Les parents sont généralement porteurs d'un seul gène muté et ne présentent aucun symptôme. Dans le cas du gène IFIH1, ou de certaines mutations sévères de TREX1 ou ADAR, l'AGS est transmis selon un mode autosomique dominant. Une seule copie mutée du gène suffit alors à causer la maladie. Ces cas dominants résultent souvent de nouvelles mutations (de novo) chez des individus sans antécédents familiaux.